El uso de cotrimoxazol, un antibiótico barato y fácilmente disponible, redujo la tasa de mortalidad a la mitad en las primeras 72 semanas de terapia antirretroviral en más de 3.000 pacientes con VIH sintomáticos y con un nivel grave de inmunodepresión en Uganda y Zimbabue, según informó Sarah Walker y un equipo de colaboradores tras el análisis de los datos del ensayo DART, recogido en la edición digital del 29 de marzo de The Lancet.
Durante las primeras 72 semanas tras el inicio de la terapia antirretroviral (TARV), la administración de cotrimoxazol redujo el riesgo de muerte en un 56% (intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,37 - 0,86; p= 0,02). Su uso contribuyó también a disminuir en un 26% el riesgo de que se produjera un primer episodio de malaria.
El cotrimoxazol se utiliza en entornos con pocos recursos para tratar y prevenir las infecciones adquiridas en la comunidad y se sabe que resulta eficaz frente a diversas infecciones relacionadas con el VIH, incluyendo la neumonía por Pneumocystis jirovecii o la infección por Toxoplasma gondii.
A raíz de los resultados de estudios realizados en EE UU, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el empleo de la profilaxis con cotrimoxazol para tratar a todos los adultos sintomáticos con recuentos de CD4 inferiores a 350 células/mm3 en entornos con pocos recursos.
No obstante, existen grandes variaciones entre los países en cuanto a la disponibilidad y uso de esta profilaxis. Los principales motivos son la preocupación acerca de sus beneficios y la toxicidad cuando se utiliza junto con antirretrovirales, así como las incertidumbres relativas a la adhesión. Sin embargo, se dispone de datos escasos, cuando existen, que respalden estas preocupaciones.
Hay estudios que han puesto de manifiesto que los pacientes que inician la terapia antirretroviral en el África subsahariana presentan una elevada tasa de muerte, que varía entre el 8 y el 25%, y que la mayoría de los fallecimientos se producen entre los primeros tres y seis meses. Esta alta tasa de mortalidad temprana es consecuencia de la grave inmunodepresión que muestran las personas que inician la TARV. En los primeros meses de tratamiento, los pacientes pueden morir debido a infecciones oportunistas ya existentes o contraer nuevas enfermedades.
El diagnóstico tardío de la infección por VIH y el comienzo con mucho retraso de la terapia implican que muchas personas con el virus no reciben la profilaxis con cotrimoxazol antes de empezar la TARV.
De todos modos, el empleo de este antibiótico puede tener un efecto protector frente a nuevas infecciones una vez iniciado el tratamiento.
Los investigadores principales del estudio DART llevaron a cabo un análisis observacional de los participantes en dicho ensayo, de distribución aleatoria, sobre estrategias de manejo de la infección, con el fin de evaluar qué impacto tuvo la profilaxis con cotrimoxazol sobre las personas que comenzaron la TARV durante el estudio.
Los participantes (todos ellos con recuentos de CD4 menores a 200 células/mm3) no empleaban cotrimoxazol de forma rutinaria, ni tampoco les fue asignado de forma aleatoria, sino que cada médico generalista en particular decidió el momento de comienzo e interrupción de su uso.
Los autores decidieron determinar el efecto del empleo de cotrimoxazol [después de comenzar la TARV] sobre factores como la supervivencia, la aparición de acontecimiento de las etapas 3 ó 4 de la infección (según el criterio de la OMS), la malaria, el recuento de células CD4, el índice de masa corporal (IMC) y los marcadores sanguíneos.
El análisis contó con 3.179 participantes procedentes de cuatro centros (dos clínicas en Uganda: el Consejo de Investigación Médica/Unidad de Investigación sobre el Sida de Uganda en Entebbe y el Centro del Programa Conjunto de Investigación Clínica, en Kampala, con una clínica satélite en el Instituto de Enfermedades Infecciosas en Mulago y otra instalación en Zimbabue: la Universidad de Zimbabue en Harare) que permitieron disponer de un total de 14.214 persona-años de seguimiento; en el 57% (ó 8.128 persona-años) se empleó cotrimoxazol.
El uso de este antibiótico varió entre los cuatro centros (15%, 72%, 72% y 79%, respectivamente).
El nivel de adhesión al tratamiento antirretroviral fue elevado tanto en el caso de los pacientes que tomaban cotrimoxazol en ese momento como en los que lo habían utilizado.
El estar empleando este antibiótico redujo la tasa de mortalidad en un 50% en las primeras doce semanas, con independencia del centro, si la profilaxis comenzó antes o al mismo tiempo que la TARV. Los autores subrayan que los beneficios en términos de supervivencia se limitan al uso en ese momento.
No resultó sorprendente comprobar que los factores vinculados con una mayor tasa de mortalidad incluyeron tener un recuento de células CD4, una concentración de hemoglobina o un índice de masa corporal bajos, ni que la tasa fuera también alta entre los que presentaron un acontecimiento de las etapas 3 ó 4 de la infección (según la clasificación de la OMS) en las 4 semanas precedentes, o cualquier acontecimiento de las etapas 3 ó 4 desde el momento de realizarse la distribución aleatoria. Estos mismos factores estuvieron relacionados también con una mayor probabilidad de uso de cotrimoxazol.
Sin embargo, los beneficios en el empleo de este antibiótico disminuyeron con el tiempo de duración del tratamiento antirretroviral, pasando de una reducción del 58% en el riesgo de fallecimiento durante las primeras cuatro semanas bajo TARV al 5% en las semanas 68 a 72. Tras este momento, no se observaron más reducciones.
Los autores plantean diversas posibles explicaciones del motivo por el que los beneficios de la profilaxis parecieron ser mayores en las primeras 72 semanas de tratamiento antirretroviral que después de ese período.
Una posibilidad podría ser que el uso de cotrimoxazol ya no ofrece ningún beneficio adicional una vez se ha alcanzado un determinado nivel de CD4, lo que indicaría que el sistema inmunitario es más fuerte.
De hecho, el equipo de investigadores no encontró ninguna relación entre el recuento de CD4 y la magnitud del efecto de cotrimoxazol: Los pacientes con recuentos bajos de CD4 después de 72 semanas no fueron más propensos a morir debido a infecciones que podrían prevenirse con este antibiótico que las personas con recuentos de células CD4 elevados.
Otra posible explicación es que, aunque el empleo de cotrimoxazol no aumenta el recuento de CD4, puede disminuir la gravedad de las infecciones y, por tanto, reducir el riesgo de muerte. Pese a todo, esto no explica por qué su efecto se desvanece después de 72 semanas.
Los autores sugieren la hipótesis de que la administración de cotrimoxazol reduce la cantidad de bacterias en el intestino y limita el movimiento bacteriano hacia el torrente sanguíneo, disminuyendo así la activación inmunitaria y mejorando la respuesta inmunitaria. Sin embargo, el mecanismo a través del cual una disminución de la activación inmunitaria puede conducir a una reducción de la susceptibilidad a enfermedades potencialmente mortales queda sin explicación, y no es posible estudiar más a fondo dicha relación en esta población debido a la ausencia de una cantidad adecuada de muestras.
El uso de cotriomoxazol no tuvo efecto sobre la aparición de nuevos acontecimientos de la etapa 4 de la infección (según la clasificación de la OMS), los recuento de CD4 o el índice de masa corporal. Tampoco tuvo ningún efecto sobre la incidencia de tuberculosis.
No obstante, la incidencia de malaria se redujo en un 26%. En Uganda, donde esta enfermedad es endémica, el efecto antipalúdico se mantuvo con su utilización más allá de las 72 semanas. Los investigadores señalan que estos resultados concuerdan con otros informes referentes a los beneficios de cotrimoxazol contra la malaria en los adultos semiinmunes.
En este contexto, ‘semiinmune’ se refiere a las personas nacidas y que viven en una zona endémica de malaria, en comparación con las consideradas como ‘no inmunes’, aquéllas que no han crecido en dichas zonas. La malaria no resulta mortal para los adultos con semiinmunidad y el uso de cotrimoxazol no constituye la opción de tratamiento preferida.
Los autores reconocen el valor que tienen los ensayos de distribución aleatoria para garantizar la obtención de las mejores pruebas para su empleo en el tratamiento del paciente. Sin embargo -agregan-, el manejo eficaz de la infección tiene que darse con o sin estos datos. Su estudio- señalan-, fue observacional, por lo que no puede descartarse la existencia de un sesgo.
No obstante, los datos provienen de un ensayo de distribución aleatoria donde los hallazgos clínicos y de laboratorio clave empleados por los médicos para el manejo de los pacientes fueron reunidos de manera sistemática y prospectiva. El gran tamaño de la cohorte, junto con la coherencia de los resultados en los cuatro centros añadió fuerza a sus hallazgos, indican los investigadores.
Éstos proponen que, dado que las características de los participantes en el ensayo DART son similares a las de la mayoría de los pacientes que inician la terapia antirretroviral en el África subsahariana, sus resultados deberían poder generalizarse.
Los autores concluyen que "los beneficios en términos de mortalidad, seguridad y tolerabilidad, junto con el bajo precio y la simplicidad de implementación, sugieren que la profilaxis con cotrimoxazol resulta rentable y tiene un efecto notable sobre la salud pública. Nuestros resultados refuerzan las directrices de la OMS y ofrecen una fuerte motivación al menos durante 72 semanas a todos los adultos que comienzan la TARV en África".
Referencia:
AS Walker, et al. Daily co-trimoxazole prophylaxis in severely immunosuppressed HIV-infected adults in Africa started on combination antiretroviral therapy: an observational analysis of the DART cohort. The Lancet, online edition, DOI:10.1016/S0140-6736(10)60057-8, March 29, 2010
